このように、我々は、エリスロマイシンの抗菌活性が完全に消失し、モチリン様作用

[PDF] 論文題目 マクロライド系抗生物質の気道上皮細胞に及ぼす影響

マクロライド系抗生物質はは細菌に取り込まれた後、細菌の細菌のリボソームの50Sサブユニットに特異的に結合して、タンパク質合成の中の後半部分である転座（A部位がP部位に、P部位がE部位へ移動する反応）を阻害してをストップさせる。

[PDF] 経口エリスロマイシンは EMRにより低下した胃運動を亢進させる

モチリンとは，上部小腸（十二指腸，空腸）に最も多く存在するモチリン細胞で合成される22個のアミノ酸からなるペプチドホルモンである。膵液の分泌で十二指腸内がアルカリ化されることにより分泌され，胃・十二指腸・結腸の平滑筋収縮作用を示し，食後よりも空腹時の収縮運動を刺激する。エリスロマイシンはモチリンの分泌を促進し，さらにモチリン受容体（胃前庭部と上部十二指腸に最も高密度に分布）に直接作用し，消化管運動を亢進させる。この作用は，抗菌作用を発揮する量より少ない量で発現する。

この系の薬剤はグラム陽性・陰性菌への広範囲のスペクトルを有しているが、抗菌作用はβラクタム系等よりは弱い（静菌作用）ため、細胞壁をもたないマイコプラズマや細胞内寄生菌であるクラミジア属、リケッチア属、レジオネラ属に対して主として用いられる。小児のライノウイルスやRSウイルスにも使用される。

我々は、このように EM 誘導体のようなマクロライド構造を有し、モチリン様作用を示す一群

感染症や熱性疾患，外傷などによる肉体的・精神的ストレスにより，インスリン作用に拮抗するグルカゴン，エピネフリン，成長ホルモン，コルチゾールなどのホルモンやサイトカイン分泌が増加する。その際，糖尿病でない人はインスリンも多く分泌されるが，糖尿病患者はインスリンが追加分泌されないため，血糖値上昇や尿糖が陽性となることがある。

独立行政法人 国立健康・栄養研究所が運用する「健康食品」の素材情報データベースがあり，現時点で得られている科学的根拠に基づいた情報が掲載されている。

消化管蠕動ホルモンであるモチリン様の作用をするモチリン受容体に作用し、アゴニストとして働く。 消化管運動機能を向上させる。 ..

▲図１．エリスロマイシンAの構造式


14員環マクロライドとしてはエリスロマイシンのほか、クラリスロマイシンやロキシスロマイシンなどがあり、15員環マクロライドとしてはアジスロマイシン、ツラスロマイシン、ガミスロマイシンなどが、16員環としてスピラマイシン、タイロシン、チルミコシン、ミロサマイシンなどが知られています。

一般的にマクロライドは肺への移行性が良いことから主に呼吸器感染症の治療薬として使用されており、主にブドウ球菌などのグラム陽性菌やマイコプラズマ、クラミジアなどのほか、ヘモフィルスやカンピロバクターなどの一部のグラム陰性菌に対して抗菌力を示します。その機序は、細菌のリボソームの50Sサブユニットに選択的に結合し、ペプチド転移反応を阻害することにより、タンパク質合成を阻害することによります。また、リンコマイシンやクリンダマイシンなどのリンコマイシン系抗生物質は、マクロライドと化学構造はまったく異なるものの、作用部位及び作用機序はマクロライドと同様で、リボゾームの 50Sサブユニットに結合してペプチド鎖の伸長を阻害するため、マクロライドとの交差耐性や作用部位の競合が認められ、作用部位が同じストレプトグラミン系と合わせて、Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B class（MLS）とも称されています。

一方、マクロライドは先に述べた微生物に対して抗菌力を示すほか、様々な機能を有していることが知られています²⁾。例えばエリスロマイシンは抗菌作用以外にも消化管運動機能亢進作用を示すことです (表１) ³⁾。

これは消化管蠕動ホルモンであるモチリンのアゴニストとして作用することによります。このことからエリスロマイシンとその誘導体をモチリン受容体作動薬(モチライド)と称されることがあります。モチライドとしてのエリスロマイシンは、感染症治療に用いられる用量より少量で十二指腸平滑筋のモチリン受容体に結合し腸管蠕動運動を起こすとされています。またエリスロマイシンは難治性である慢性のびまん性汎細気管支炎に有効であることが知られています。

この病気は、肺胞に繋がる気管の末端である呼吸細気管支を中心に慢性の炎症を起こす病気で、発症の詳しい原因は分かっておらず、治療法も確立していませんでした。1987年に日本の医師が理由は分かりませんがエリスロマイシンを少量長期投与することで症状が改善することを報告し注目されました。当初は学会発表も不評で無益な治療と批判を浴びたようでしたが、追試でもこの治療法の有効性が確認されました。この作用は本来の抗菌作用ではなく、慢性気道炎症を取り巻く免疫炎症細胞を介する抗炎症作用を誘導することで、好中球の血管内皮への接着を抑制したり、IL-8の遊離を阻害することによるとされています。現在では気道炎症の改善を目的に、マクロライドの少量長期療法（半年から2年以上服用）が一般的な治療法となっています。一人の医師の奇想天外な治療法が難病に一筋の光明を与えた事例として大変興味深く思われました。

さらにマクロライドの細菌に対する作用で注目されるのは、本来抗菌作用を示さない緑膿菌に対して低濃度の接触により、病原性の発現を制御することです。これはクオラムセンシング（Quoram sensing）機構と呼ばれ、生体内で緑膿菌が自らの数が優位になったということを感知して、病原因子の発現を一斉に開始するシステムになります（図２）。

マクロライド系抗生物質とは？ マクロライド系の特徴; マクロライドの分類; 抗菌作用のメカニズム; 構造活性相関

マクロライド系抗生物質は14員環or15員環or16員環ラクトンに、ジメチルアミノ糖がグリコシド結合した構造を持っている。

▲図3．アジスロマイシンによる緑膿菌のクオラムセンシング機構に対する抑制効果
A：アジスロマイシンのHSL抑制効果
B：アジスロマイシンのrhlAB遺伝子とエラスターゼの抑制効果




アジスロマイシンを緑膿菌の培養液に加えるとHSL量が低下し、クオラムセンシング機構に関連する遺伝子を抑制して、病原因子の一つであるエラスターゼの産生を抑制します。また、この時に外来性にautoinducerを添加すると、部分的に遺伝子とエラスターゼの発現が回復しており、アジスロマイシンの抑制効果が確認されています。このことは病原細菌が生残するものの、病原因子を発現できない新たな感染症治療薬の開発戦略を提供することになりました。つまり、これまで感染症治療薬といえば原因菌に対しての抗菌作用に注目してスクリーニングしてきたのですが、病原性の発現制御による新たな治療薬の可能性を示したことで注目されます。

モチリンレセプターに結合→モチリンアゴニスト→消化管蠕動運動促進作用 ..

ML薬は、グラム陽性菌では肺炎球菌、β溶血性連鎖球菌、黄色ブドウ球菌（ただし、メチシリン感受性のMSSA）に作用し、グラム陰性桿菌ではインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、百日咳菌、一部の嫌気性菌に作用します。非定型病原体のマイコプラズマ・ニューモニエやクラミドフィラ・ニューモニエ、レジオネラ、Q熱コクシエラにも作用します。また、消化器系ではカンピロバクター、ヘリコバクターに作用し、近年増加している非結核性抗酸菌症ではCAMあるいはAZMがキードラッグとして他剤との併用で使われています。なお、ML薬の抗菌活性以外の種々の新作用については後述します。

[PDF] アジスロマイシン単回投与製剤の女性性感染症治療への 臨床応用

ML薬耐性の機序は主に、ML薬の標的である23S rRNA のメチル化、排出蛋白質（efflux protein）によるML薬の排出、 ML薬分解酵素による不活化、ML薬修飾酵素による不活化、リボソームタンパク質の変異、などです。こうした機序によってML薬の耐性化は進行しており、21世紀に入ってからのわが国では市中肺炎の原因菌の8割以上が耐性を示しています。また、ML薬の種類によって抗菌スペクトラムには大きな差があり、使用に当たっては所属施設のアンチバイオグラムなどを参考にしつつ、副作用を勘案しながら使うことになります。

EM及び同じ14員環マクロライドであるクラリスロマイシン (CAM)のみがIL-6及びIL-8 ..

ML薬が種々の生理活性を示すことは以前からよく知られています。広義のML薬には、抗真菌薬や免疫抑制薬が存在しますが、狭義のML薬にも種々の生理作用があります。消化管運動ホルモンのモチリンに類似した消化管運動機能亢進作用と共に、免疫炎症細胞（好中球、リンパ球、マクロファージ、肥満細胞 等）を介する抗炎症作用がよく知られています。後者の端緒は、1980年代に始まったびまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis；DPB）の例に対するML薬の少量長期投与ですが、DPBの疾患概念は1969年に日本で確立しています。DPBは40～50歳代に多く発症し、呼吸細気管支に広範な炎症が起こって、持続性の咳、大量の痰、息切れ／呼吸困難を生じ、最終的には緑膿菌感染に移行して、5年生存率が50％前後だった指定難病です。通常の1/2～1/3の量のML薬を長期投与することによってこれらの症候は緩やかに軽減・改善し、現在の5年生存率は90％以上になっています。緑膿菌に無効なML薬であっても奏効するのはもちろんその抗菌作用によるものではありません。ML薬の持つ毒素産生抑制作用、エラスターゼ等の酵素産生抑制作用、細菌が産生するバイオフィルム産生の抑制作用、バイオフィルムの破壊作用、菌の細胞付着抑制作用によると考えられていますが、さらに最近では、細菌のQuorum-sensing機構（細菌が自己の存在密度を感知して病原性の発現を調節するメカニズム）を抑制する作用も知られるようになり、ML薬の多彩な生理活性には興味が尽きません。

[PDF] 慢性下気道感染症に対するマクロライド療法の有効性と今後の課題

AZMは腎機能低下があっても調節は不要ですが、CAMは腎機能低下者では投与量の調節あるいは投与間隔の延長が必要です。消化管運動機能亢進作用による胃部不快感や下痢などは14員環系ML薬で高率に見られますが、15員環系や16員環系のML薬でもある程度見られます。ML薬の代謝排泄経路は主に肝・胆道系ですから、肝機能障害に注意が必要です。心電図上のQT間隔の延長も時に見られますから、十分な病歴聴取と併用薬剤のチェックが必要です。また、14員環系ML薬の代謝にはCYP3A4が関わりますから、この酵素で代謝される薬物との相互作用が生じ得ます。やはり併用薬剤の確認が必要です。

じ14員環マクロライド薬のクラリスロマイシン (CAM) ..

日本感染症学会専門医・指導医、日本結核・非結核性抗酸菌症学会指導医。東北大学加齢医学研究所抗感染症薬開発寄附研究部門教授・日本感染症学会理事・日本結核病学会理事長・日本化学療法学会理事長を歴任。2013年、結核医療とインフルエンザ医療に関する貢献で第65回保健文化賞，2017年、抗インフルエンザ薬の臨床開発とインフルエンザ感染症対策の推進への貢献で日本化学療法学会の第28回志賀 潔・秦 佐八郎記念賞を受賞している。