薬剤師のためのBasic Evidence（制吐療法） | 日医工株式会社
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尿路上皮癌化学療法に伴う悪心・嘔吐に対するパロノセトロン/デキサメタゾンおよびパロノセトロン/アプレピタント/デキサメタゾン併用療法の検討
[PDF] 選択的NK1受容体拮抗型制吐剤 アプレピタントカプセル
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尿路上皮癌化学療法に伴う悪心・嘔吐に対するパロノセトロン/デキサメタゾンおよびパロノセトロン/アプレピタント/デキサメタゾン併用療法の検討
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尿路上皮癌化学療法に伴う悪心・嘔吐に対するパロノセトロン/デキサメタゾン（中等度催吐性化学療法時）およびパロノセトロン/アプレピタント/デキサメタゾン（高度催吐性化学療法時）の有効性と安全性を検討する。
[PDF] 2016年04月 『抗癌剤の催吐性リスク分類と制吐療法について』
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プラチナ製剤投与開始後0-120時間の嘔吐完全抑制（Complete Response; CR）率
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尿路上皮癌化学療法に伴う悪心・嘔吐に対するパロノセトロン/デキサメタゾンおよびパロノセトロン/アプレピタント/デキサメタゾン併用療法の検討
デキサメタゾン（製品名「デカドロン」「デキサート」）、NK-1受容体拮抗薬＊2であるアプレピタント（製品名「イメンド ..
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①プラチナ製剤投与開始後0-24時間、24-120時間のCR率
②プラチナ製剤投与開始後0-24時間、24-120時間、0-120時間の嘔吐完全制御（Complete Control; CC）率
③プラチナ製剤投与開始後0-24時間、24-120時間、0-120時間の悪心の程度
④有害事象
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尿路上皮癌化学療法に伴う悪心・嘔吐に対するパロノセトロン/デキサメタゾンおよびパロノセトロン/アプレピタント/デキサメタゾン併用療法の検討
的な制吐療法である 5-HT3 受容体拮抗薬とデキサメタゾンを標準治療として，中等度催吐性
以前よりわが国では，経口抗がん薬のうちフッ化ピリミジン薬の使用頻度が高く，大腸がんにおけるUFT/ロイコボリン，カペシタビン，胃がんにおけるS-1，肺がんにおけるUFT は比較試験により術後補助薬物療法の有効性が示されている。また，切除不能再発胃がんや大腸がんに対しても，S-1 やカペシタビン，UFT/ロイコボリン，大腸がんにおけるTAS102（トリフルリジン・チピラシル塩酸塩）は，ガイドラインで推奨されている治療の一つである。これらの経口抗がん薬は単回での催吐性リスクは少ないが，連日内服による消化器症状がある。
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中等度催吐性化学療法
パロノセトロン－プラチナ製剤投与日: 0.75mg iv.
デキサメタゾン－プラチナ製剤投与日: 9.9mg iv., 2～4日目: 8mg po.
高度催吐性化学療法
パロノセトロン－プラチナ製剤投与日: 0.75mg iv.
デキサメタゾン－プラチナ製剤投与日: 9.9mg iv., 2～4日目: 8mg po.
アプレピタント－プラチナ製剤投与日: 125mg po., 2～3日目: 80mg po.
または、ホスアプレピタント－プラチナ製剤投与日: 150mg iv.
注)アプレピタントを使用しない場合は、1日目のデキサメタゾン注射薬
現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。
5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2剤を併用する。 イホスファミド、メトトレキサートを投与する場合は、さらに
これら経口抗がん薬の治療効果を得るためには，服用アドヒアランスを損なわないよう悪心・嘔吐対策が重要である。
トおよびデキサメタゾン、2) アプレピタント、3) デキサメタゾンまたは4)5-HT3
がん患者では，抗がん薬以外にも支持療法や併存症に対する治療薬を併用している場合が多いため，薬物相互作用によるそれぞれの薬効の変化にも留意した選択・用量調節が必要である（→）。
また、オンダンセトロン、デキサメタゾンを併用投与した。 注7）本剤の投与は1 ..
軽度リスクの経口抗がん薬に対して，MASCC/ESMO ガイドライン2016 では，制吐薬3 種類（5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾン，ドパミン受容体拮抗薬）を単剤で使用することが勧められているが，最小度リスクに対する制吐薬の予防的使用は推奨されていない。一方，NCCN ガイドライン2017 では，軽度・最小度リスクの経口抗がん薬を含めて，悪心・嘔吐が生じた際にメトクロプラミド，プロクロルペラジン，5-HT3受容体拮抗薬などの連日投与（必要に応じてオランザピンやロラゼパムを併用）が推奨されている。しかし，経口抗がん薬に対する制吐薬の比較試験がないため，これらの推奨される制吐療法の信頼度は低い。ただし，これらの経口抗がん薬の有効性のエビデンスを示した比較試験のプロトコールをみると，Grade 2 の悪心・嘔吐が発現した場合にはおおむね支持療法を行うかまたは休薬し，支持療法によってコントロールできない場合には，投与量を一段階減量する，さらにGrade 3 の悪心・嘔吐が発現した場合は，投与量を一段階減量することが一般的である。したがって，がん薬物療法のエビデンスを示した臨床試験のプロトコールを参考に，日常臨床で使用されている薬剤を使用するほか，食事の工夫，カウンセリングなどの支持療法を実施し，コントロール不良の際は休薬し，抗がん薬を一段階減量して再開するという原則を守り，Grade 3 以上の悪心・嘔吐を発現させず，Grade 2の悪心・嘔吐が継続しないように内服を継続することが求められる。
(3)シスプラチン誘発嘔吐反応に対するデキサメタゾン及びオンダンセトロン(5-HT3受
また，高度・中等度リスクの経口抗がん薬に対して，MASCC/ESMO ガイドライン2016 では，5-HT3受容体拮抗薬，副腎皮質ステロイドの2 剤併用が推奨されている。NCCN ガイドライン2017 では，5-HT3受容体拮抗薬の経口連日投与が推奨されているが，シクロホスファミド，エトポシド，テモゾロミドでは，日常臨床において治療目的や放射線治療併用のために副腎皮質ステロイドが併用されていることが多い。
オランザピン 10mg + アプレピタント + パロノセトロン + デキサメタゾン
5-HT3受容体拮抗薬は，第1 世代，第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており（→）, 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。
5-HT3 拮抗薬およびデキサメタゾンとアプレピタントを併用し、化学療法後とな
抗がん薬の催吐性リスクは，高度，中等度，軽度，最小度の4 段階に分類される。良好な治療アドヒアランスを得て，がん治療を円滑に進めるためにも，催吐性リスクの適正な評価と個々の症例に応じた予防的対処を行う必要がある。
5-HT3受容体拮抗薬、アプレピタント、デキサメタゾンに過敏症の既往 8
がん薬物療法における基本的な制吐薬として，NK1受容体拮抗薬，5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾンの3 剤があり，これらを催吐性リスクによって使い分けていく（→，，制吐療法アルゴリズム，制吐薬治療のダイアグラム）。最近のQI 調査においては，催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか，それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており，施設全体の取り組みであるという認識が必要である。
Day1： アプレピタント Cap125mg＋パロノセトロン注 0.75mg+デキサメタゾン注 9.9mg
抗がん薬投与後，24 時間以内に出現する急性嘔吐は，抗がん薬の治療アドヒアランスを妨げる最も大きな要因の一つであり，その予防制吐効果の成否は遅発性嘔吐の治療効果にも影響を及ぼす。したがって，特に催吐性リスクが高度および中等度の抗がん薬投与に際しては，急性嘔吐を未然に防ぎ，さらに遅発性嘔吐の治療反応性を良好に保つためにも，積極的な制吐薬の投与を行う必要がある。以下に急性嘔吐の予防を目的として，抗がん薬投与前に行うべき対処を催吐性リスク別に概説する。
例えば、糖尿病のある患者さんは、デキサメタゾンなどのステロイド作用の ..
NK1受容体拮抗薬であるアプレピタント125 mg 経口投与もしくはホスアプレピタント150 mg 静脈内投与と5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾン9.9 mg 静注（12 mg 経口）の3 剤併用が推奨される。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2 剤併用に比べ，アプレピタントを加えた3 剤を併用することで制吐作用の著しい改善が示されている～。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬（→ 参照）は，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，薬剤間またその投与経路によって効果に大きな差はなく，用量や投与回数の影響を受けないことから，抗がん薬投与開始前に必要量を単回投与とする。第2 世代5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロンは，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，急性嘔吐の予防効果は他薬剤と同等であるが，遅発性嘔吐の予防において優れている（→ 参照）。デキサメタゾンの用量（→ 参照）については，第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬との2 剤併用では13.2～16.5 mg を静注（16～20 mg を経口）とされてきたが，アプレピタントとの併用では，アプレピタントがCYP3A4 を阻害することによりデキサメタゾンの濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve; AUC）が増加するため，3 剤併用では9.9 mg 静注（12 mg 経口）に減量する。ただし，副腎皮質ステロイドが抗がん薬として投与されるCHOP 療法などではレジメン内のステロイドは減量してはならない。アプレピタントの投与期間は3 日間が推奨される。ホスアプレピタントはアプレピタントの水溶性を向上させたリン酸化プロドラッグであり，静脈内投与後に体内の脱リン酸化酵素によって速やかに活性本体であるアプレピタントに変換される。ホスアプレピタントはオンダンセトロン，デキサメタゾンとの3 剤併用でアプレピタントとの同等性が示されており，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用下での抗がん薬投与30 分前，150 mg の単回使用が推奨される。ただし，副作用として注射部位痛/発赤/血栓性静脈炎の頻度が高いことに留意すべきである。
アプレピタントといった制吐薬を最初から追加するという判断をします。
注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが，わが国では使用可能な薬剤。
注3: 下線付きの薬剤は30 年以上前に開発された薬剤（アムルビシン，ネダプラチン，ピラルビシンを除く）。 （3）注射抗がん薬における催吐性リスクに応じた制吐薬の選択 がん薬物療法における基本的な制吐薬として，NK1受容体拮抗薬，5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾンの3 剤があり，これらを催吐性リスクによって使い分けていく（→，，制吐療法アルゴリズム，制吐薬治療のダイアグラム）。最近のQI 調査においては，催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか，それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており，施設全体の取り組みであるという認識が必要である。 5-HT3受容体拮抗薬は，第1 世代，第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており（→）, 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。 がん患者では，抗がん薬以外にも支持療法や併存症に対する治療薬を併用している場合が多いため，薬物相互作用によるそれぞれの薬効の変化にも留意した選択・用量調節が必要である（→）。 （4）経口抗がん薬における催吐性リスク評価と制吐療法 経口抗がん薬における催吐性リスクについては，MASCC/ESMO ガイドライン2016 を参考に作成委員会内でコンセンサスを確認し, それ以外の薬剤については承認申請時のデータ，代表的な臨床試験の報告をもって に示すリスク分類とした。わが国で使用頻度の高いテガフール・ギメラシル・オテラシル（S-1）では，悪心の発現頻度は3～54％，Grade 3/4 は0.2～7.1％，嘔吐の発現頻度は14～28％，Grade 3/4 は1.2～4.3％と報告されており，軽度リスクに分類した。トリフルリジン・チピラシル（TAS-102）は悪心と嘔吐の発現頻度がそれぞれ48％，28％であることから中等度リスクに，アレクチニブは悪心の発現頻度が13％であり軽度リスクに分類した（→）。レンバチニブでは悪心の発現頻度が41%, Grade 3 が2.3％であり, 中等度リスクに分類した。 注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが，わが国では使用可能な薬剤。 （5）制吐療法の評価 現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。 1） 佐伯俊昭．制吐薬適正使用ガイドラインに関するアンケート調査．癌と化療．2015; 42: 305-11． 2） 渡部智貴，半田智子，加藤裕久．日本国内の臨床試験に基づく抗がん剤の催吐性リスク分類．癌と化療．2015; 42: 335-41． 3） 有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版(CTCAE v4.0 - JCOG）
（accessed January 18, 2018） 4） Tamura K, Aiba K, Saeki T, et al. Testing the effectiveness of antiemetic guidelines: results of a prospective registry by the CINV Study Group of Japan. Int J Clin Oncol. 2015; 20: 855-65. 5） PRO-CTCAE™ 日本語版.
（accessed January 18, 2018） 6） Yana T, Negoro S, Takada M, et al. PhaseⅡ study of amrubicin in previously untreated patients with extensive-disease small cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group（WJTOG）study. Invest New Drugs. 2007; 25: 253-8. 7） Kimura K, Yamada K, Uzuka Y, et al. PhaseⅠ study of N4-behenoyl-1-1-beta-d-arabinofuranosylcytosine and its phaseⅡ study in adult acute leukemia. Current chemotherapy and immunotherapy. Proceedings. 12th International Congress of Chemotherapy, pp 1306-8, 1982. 8） 太田和夫．ネダプラチン（Nedaplatin）について．癌と化療．1996; 23: 79-87． 9） 塚越茂．Pirarubicin（THP-Adriamycin）について．癌と化療．1998; 15: 2819-27． 10） Fujiyama S, Shibata J, Maeda S, et al. Phase I clinical study of a novel lipophilic platinum complex（SM-11355）in patients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatin/lipiodol. Br J Cancer. 2003; 89: 1614-9. 11） 斉藤達雄．Nitrosourea 系新規抗癌剤ACNU｛1-（4-Amino-2-methyl-5-pyrimidanyl）methyl-2-（2-chloroethyl）-3-nitrosourea hydrochloride｝のPhaseⅠおよびPhaseⅡStudy．癌と化療．1977; 4: 105-18． 12） 正岡徹，他．造血器腫瘍性疾患におけるMCNU の臨床第Ⅱ 相試験．Chemotherapy．1985; 33: 271-8． 13） 木村禧代二．共同研究によるVidesine sulfate の固形腫瘍に対するPhaseⅡStudy．癌と化療．1983; 10: 2036-42． 14） 犬山征夫．ペプレオマイシン．癌と化療．1980; 7: 1498-504． 15） Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiode-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015 ; 372: 621-30. 16） Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5424802（RO5424802）for patients with LK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: 590-8. 17） Vidula N, Rugo HS. Cycline-dependent linase 4/6 inhibitors for the treatment of breast cancer: a review of preclinical and clinical data. Clin Breast Cancer. 2016; 16: 8-17. 18) Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinb for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 ; 17 : 1643-52. 19) Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119: 1123-29 20) Flaherty KT, Robert C, Hersy P, et al. Improved survival with MEK inhibitor in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 ; 367: 107-14. 21) Dummer R, Duvic M, Scarisbrick J, et al. Final results of multicenter phase II Study of the purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitor forodesine in patients with advanced cutaneous t-cell lymphomas (CTCL) (Mydosis fungoides and Sé zary syndrome). Ann of Oncol . 2014 ; 1807-12.